91视频

V氓rt huvudsakliga intresse riktas mot hur fl枚den av vatten via transmembrana akvaporiner (AQP) bidrar till cellul盲ra formf枚r盲ndringar och bildandet av membranutskott i riktad cellr枚relse.

Det finns inget mer uppenbart tecken 盲n r枚relse f枚r att avg枚ra om en organism 盲r d枚d eller levande. R枚relse 盲r den egenskap vi n盲rmast f枚rknippar med levande, friska celler och organismer. Intressant nog 盲r de grundl盲ggande molekyl盲ra mekanismerna, i princip, de samma i alla adhesionsberoende celltyper, vilket tyder p氓 ett mycket robust, konserverat, biologiskt system. Det molekyl盲ra n盲tverket av proteiner som beh枚vs f枚r cellr枚relse 盲r mycket stort och 盲ven om olika typer av celler delar samma komponenter varierar anledningen till r枚relse och cellr枚relsens makroskopiska uttryck stort mellan olika cell- och organtyper.

I alla celler 盲r dock r枚relsen utomordentligt k盲nsligt f枚r variationer i den lokala omgivningen vilket 盲r grunden f枚r inte bara riktad r枚relse utan m氓nga olika cellul盲ra funktioner. Det h盲r exemplifieras v盲ldigt bra av vita blodkroppar som patrullerar v氓r kropp i jakt p氓 fr盲mmande patogener s氓som bakterier och parasiter. Dessa celler m氓ste rekryteras fr氓n blodk盲rl i n盲rheten av infektioner. I en komplicerad serie av molekyl盲ra reaktioner g氓r cellerna fr氓n inaktiva, sf盲riska celler, som passivt flyter med blodet, till adherenta, morfologiskt aktiva celler med en distinkt fram och bak som beh枚vs f枚r cellernas r枚relse genom extracellul盲rt matrix.

Cellr枚relse 盲r s氓ledes en f枚ruts盲ttning f枚r v氓rt f枚rsvar mot ett stort antal infekti枚sa agens, s氓som partiklar, bakterier och parasiter. Men den bidrar ocks氓 till att styra embryonal utveckling och spelar en nyckelroll i organisationen av v盲vnad och neuronala n盲tverk till komplexa, funktionella strukturer. I den vuxna organismen, 盲r cellr枚relse avg枚rande f枚r s氓rl盲kning och regenerering av v盲vnad. Olyckligtvis bidrar cellr枚relse ocks氓 till allvarliga sjukdomar s氓som kroniska inflammationer, komplikationer efter ischemi och i maligna cellers flykt fr氓n en prim盲r tum枚r. F枚rst氓else av de cellul盲ra- och molekyl盲rasignalv盲garna vid riktad cellr枚relse 盲r avg枚rande i v氓r str盲van att finna botemedel f枚r r枚relsebaserade sjukdomar s氓som metastas.

I riktad cellr枚relse deltar hundratals proteiner f枚r att 氓stadkomma cellul盲ra formf枚r盲ndringar. Men 盲ven om m氓nga av de molekyl盲ra kandidaterna 盲r v盲lk盲nda s氓 盲r de molekyl盲ra mekanismerna fortfarande i stort h枚ljda i dunkel. Vi fokuserar p氓 transmembrana akvaporiners (AQPs) roll i r枚relse. Vi har visat att initiering och bildandet av membranutskott s氓som lamellipodier och filopodier i inflammatoriska celler induceras genom lokal ansamling av AQP9. I v氓r arbetsmodell sker en ansamling av AQP9 i membranet som i sin tur m枚jligg枚r en lokal 枚kning av vatteninfl枚de 枚ver cellmembranet.

Det snabba infl枚det av vatten skapar ett lokaliserat hydrostatiskttryck mellan membranet och cytoskelettet som trycker membranet ut氓t och d盲rmed inleder bildandet av en membranomsluten utbuktning. Via bildandet av ett v盲tskefyllt h氓lrum mellan membranet och underliggande cytoskelett s氓 underl盲ttas polymeriseringen av aktin. Det beror p氓 att tidigare membranf枚rankrade filament盲ndor har exponerats samtidigt som utsp盲dningen inneb盲r att b氓de aktinmonomerer och aktinreglerande proteiner l盲ttare kan diffundera till de frilagda filament盲ndorna. Allteftersom cytoskelettet v盲xer in i membranutskottet kommer strukturen att stabiliseras. I b枚rjan kommer det snabba infl枚det av vatten tvinga membranet ut氓t snabbare 盲n cytoskelettet hinner v盲xa in i utskottet, men d氓 fl枚det av vatten avstannar s氓 kommer polymeriserade filament att n氓 membranet vilket slutligen stabiliserar membranutskottet.

Det finns ett starkt st枚d f枚r den kliniska relevansen av transmembrana AQP vattenkanaler i cancer. Vetenskapliga fynd fr氓n flera av varandra oberoende forskargrupper visar p氓 en uppreglering av vattenkanaler i olika former av cancer. Denna uppreglering har visat sig korrelera med en d氓lig prognos. Fokus f枚r v氓r forskning 盲r d盲rf枚r att inte bara unders枚ka hur akvaporiner reglerar riktad cellr枚relse i allm盲nhet utan 盲ven vilken roll de har i metastasering i synnerhet.

Metoder

I v氓r forskning anv盲nder vi ett flertal former av visualiseringsmetoder och d盲rmed ocks氓 genetiska verktyg s氓som fluorescerande proteiner och sonder. Vi str盲var efter att f枚rst氓 hur akvaporiner och associerade proteiner styr cellul盲r polaritet och reglerar cytoskelettet.

Vi s枚ker svar p氓 hur signalkedjan vid riktad cellr枚relse och bildandet av membranutskott ser ut molekyl盲rt. I v氓r forskning 盲r vi ocks氓 intresserade av att f枚rst氓 cellernas generella svar vad g盲ller till exempel endoplasmatiskt retikulum (ER) stress och utvecklar d盲rf枚r genetiska sensorer f枚r att f枚lja ER stress i realtid.

Utvecklingen av fluorescerande sonder 盲r inte enbart viktigt f枚r att f枚rst氓 cellul盲ra responser i riktad cellr枚relse utan har stor betydelse som cellul盲ra verktyg f枚r preklinisk toxicitetstestning. Som ett led i att minska antalet djurf枚rs枚k, kan v氓r metodik ocks氓 anv盲ndas f枚r att unders枚ka tidiga stressresponser i celler vid l盲kemedelspr枚vningar.